Olivier Lantrès interviewé par la Revue Biotech Finances au sujet de la gestion juridique des essais internationaux.
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La gestion juridique des essais internationaux : les zones à risques pour les biotech
Revue Biotech Finances, 12 octobre 2015 – n°697
Près de 4400 demandes d'autorisations d'essais cliniques sont déposées chaque année en Europe avec, dans 60% des cas, un promoteur industriel. Si les études dans un centre unique restent facilement maîtrisables par un laboratoire seul, les essais multicentriques, environ 1 dossier sur 4, peuvent être de vrais casse-têtes opérationnels et juridiques. Olivier Lantrès, responsable du département sciences de la vie du cabinet d'avocats Field Fisher LLP à Paris, décrypte, dans une expertise en deux volets, les rouages juridiques clefs d'un contrat d'essai clinique performant.
Biotech Finances : Quelles sont les principales clauses sujettes à négociation entre le promoteur d'un essai clinique et sa CRO partenaire ?
Olivier Lantrès : La négociation des contrats d'essai clinique entre le promoteur, éventuellement représenté par la CRO, et les opérateurs porte souvent sur le même ensemble de clauses. Sans être exhaustif, il est possible de citer les clauses de confidentialité, de publication, de responsabilité et d'assurance, et de droits de propriété intellectuelle. Sur la clause de confidentialité : à titre d'illustration, une durée de confidentialité de 15 ans est admise en pratique par les parties, mais elle est négociable. Il conviendra de veiller à définir le point de départ de cette durée, par exemple à compter de la dernière date de divulgation des informations. Cette obligation de confidentialité doit également viser un contenu large, notamment le protocole de l'étude, les cahiers d'observations, les informations sur le médicament expérimental, et de façon plus générale, l'ensemble des informations échangées et générées au cours de l'essai par les parties. Parfois, le site ou l'investigateur solliciteront que les informations, pour être confidentielles, soient expressément désignées comme telles par le promoteur au moment de leur communication. Cette pratique doit, dans la mesure du possible, être rejetée car elle semble pouvoir difficilement être mise en œuvre par le promoteur, et en tout état de cause, un trop grand risque y est attaché en cas d'oubli de l'indication du caractère confidentiel du document.
BF : Quelles sont les obligations de publication par le site ou par l'investigateur clinique ?
O.L. : Le droit de publication est un aménagement de l'obligation de confidentialité à laquelle le site et l'investigateur sont soumis. Conformément à la Déclaration d'Helsinki, les auteurs ont le devoir de mettre à la disposition du public les résultats de leurs recherches. Pour autant, il est nécessaire que ce droit soit encadré afin de ménager les intérêts non seulement du promoteur mais également des autres investigateurs et sites de l'étude dans le cadre des études multinationales. Concernant les intérêts du promoteur, celui-ci doit pouvoir obtenir la suppression de toute partie de la publication qui violerait la confidentialité des données de l'étude. Ce droit doit être encadré dans des délais suffisants, et c'est bien souvent sur ce point que se concentreront les négociations. Concernant les intérêts des autres sites en cas d'étude multinationale, il convient de protéger le droit de publication de chaque site et également la réalisation de l'étude, en prévoyant un délai suffisant avant la première publication de façon à ce que l'étude soit achevée dans chacun des sites. En Allemagne, le promoteur est tenu de reconnaître le droit fondamental des chercheurs de publier des résultats obtenus à des fins non-commerciales. Concrètement et en pratique, cette obligation aura pour conséquence de réduire le délai dont dispose le promoteur pour relire le projet de publication. Le nouveau règlement communautaire du 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de médicaments, non encore applicable, encadre également ces aspects.
BF : Dans le cadre d'un essai confié à une CRO, qui est, in fine, le responsable juridique de l'étude ?
O.L. : Conformément à la réglementation européenne, le promoteur est celui qui est "responsable du lancement, de la gestion et/ou du financement d'un essai clinique". La responsabilité du promoteur en cas de dommage dans le cadre d'un essai clinique est donc présumée dans la plupart des États Membres. En conséquence, les réglementations nationales prévoient généralement de faire peser sur le promoteur une obligation d'assurance couvrant les conséquences dommageables de la recherche. Pour autant, la mise en jeu éventuelle de la responsabilité des opérateurs, investigateurs et sites ne peut être exclue en cas de faute de leur part. Même si de nombreux régimes de responsabilité civile applicables dans les réglementations nationales sont souvent similaires au régime français, car découlant du Code Napoléon et permettent de mettre en œuvre leur responsabilité dans ce cadre, une clause contractuelle prévoyant expressément cette possibilité sera à conseiller. Aux États-Unis, il n'est pas rare de trouver des clauses d'indemnisation parfois fortement négociées pour redevenir des clauses de responsabilité moins engageantes. Dans le même ordre d'idée, certains promoteurs tentent d'imposer à la charge du site et de l'investigateur une obligation d'assurance couvrant leur rôle dans le cadre de l'essai. L'ajout d'une telle clause porte souvent à discussion, particulièrement, en Italie et en Espagne comme la pratique l'a constaté, car elle représente un coût non négligeable pour les opérateurs alors qu'elle n'est pas exigée par la réglementation. En Lettonie, la réglementation locale empêche les investigateurs de souscrire leur propre assurance. En pratique, une alternative assez fréquente, lorsque la souscription d'une police assurance est rejetée par l'opérateur, est d'obtenir de ce dernier qu'il s'engage à disposer des ressources financières suffisantes en cas de mise en œuvre de sa responsabilité dans le cadre de l'essai. Toutefois, la solidité juridique d'une telle solution est relative dans le mesure où aucune preuve ou caution financière n'est sollicitée et vérifiée par le promoteur. A tout le moins, l'on imagine qu'une telle clause aura pour effet de responsabiliser les opérateurs.
BF : Comment sont répartis les droits de propriété intellectuelle entre les différents protagonistes de l'essai ?
O.L. : La priorité du promoteur est d'obtenir et de conserver la propriété des droits sur les résultats de l'étude, ce qui est couramment admis par les opérateurs. Toutefois, la réglementation allemande autorise les médecins universitaires à ne pas divulguer leur invention obtenue dans le cadre d'un essai clinique. Ce droit se fonde sur la liberté scientifique des médecins, et ces derniers peuvent y renoncer au profit du promoteur en signant un consentement exprès. Dans ce cadre, il peut être imposé au promoteur de rémérer le chercheur pour les résultats de l'essai. Certains sites ou investigateurs solliciteront un droit d'utilisation des résultats de l'étude pour leur propre usage. Une telle demande nous semble pouvoir être accordée par le promoteur à condition de bien en préciser la finalité qui doit être non commerciale, et à des fins de recherche et d'éducation. Conformément aux ICH, le promoteur ne retient aucun droit sur la propriété des dossiers médicaux des patients. La propriété intellectuelle résultant des essais cliniques est d'autant plus à l'ordre du jour que de nombreux débats se sont engagés à l'occasion du projet de la révision de la directive de 2004 et de son remplacement par le règlement communautaire du 16 avril 2014. Le courant le plus extrême parmi les parlementaires européens, emmené par certaines associations, souhaiterait un partage total des données brutes des essais, alors qu'une partie plus pragmatique des parlementaires et des groupes de travail reconnaissent que cette option de travail reconnaissent que cette option serait utopique, et que cela nuirait au développement des recherches puisque les industriels n'auraient plus d'incitation à les réaliser s'ils devaient en partager dans le détail toutes les données brutes.
BF : Comment bien gérer et encadrer les relations avec les patients ?
O.L. : La relation entre le promoteur et les patients sujets de l'étude est matérialisée par le formulaire d'information et de consentement remis aux patients. Ce document, qui sera revu par le comité d'éthique local, doit être relativement complet sans pour autant être exhaustif. À défaut, le patient sera saturé d'informations, ce qui rendra très incertaine sa compréhension de l'essai. La priorité affichée est avant tout d'être intelligible pour le patient. De plus en plus, les départements juridiques des industriels sont sollicités pour la validation des notes d'information et des formulaires de consentement alors qu'auparavant, seuls les aspects contractuels avec les CRO et les opérateurs de terrain les concernaient. Il ressort que trois types de mentions dans la note d'information doivent plus particulièrement attirer leur attention au regard de la responsabilité éventuelle du promoteur dans le cadre de l'essai, à savoir les informations relatives à la confidentialité, celles qui ont trait à la responsabilité en cas de dommage au patient, et enfin celles liées à la sortie de l'essai pour le patient ou le volontaire. Dès le préambule des Bonnes Pratiques Cliniques Communautaires, il est rappelé que les personnes participant à une étude doivent consentir à l'utilisation de leurs données personnelles. L'article 3 de ces mêmes Bonnes Pratiques Communautaires est consacré à la protection des participants aux essais cliniques et conditionne la mise en œuvre d'un essai à une protection suffisante des participants, à l'obtention d'un consentement éclairé, à leur droit de retrait de l'essai ou encore leur indemnisation en cas de dommage. Le texte communautaire majeur au regard de la protection des données des patients est la directive relative à la protection des données à caractère personnel, qui est un texte non spécifique à la recherche biomédicale. Ce texte, transposé a priori sans grande différence majeure dans l'ensemble des États Membres, impose au promoteur la communication de différentes informations au patient, telle que notamment la finalité de la collecte et du traitement des données, l'existence d'un droit d'accès et de rectification des données. Le promoteur doit attacher une importance particulière à l'étendue du consentement donné par la personne concernée. Par exemple, le transfert de données vers des pays tiers n'assurant pas le niveau de protection au moins égal devra avoir été expressément consenti par la personne concernée.
BF : Que se passe-t-il dans le cas de fin anticipée d'essai pour certains patients ?
O.L. : Le cas le plus habituel de fin d'étude clinique est la réalisation de celle-ci dans le respect du calendrier prévu dans le protocole. À la fin de l'essai, le comité d'éthique en est informé. S'il est envisagé que l'essai soit prolongé, notamment pour des raisons compassionnelles, une nouvelle autorisation doit être en principe déposée. A l'opposé, l'essai peut justifier une fin anticipée de celui-ci pour les participants. Parmi ces raisons, qui sont souvent expressément prévues dans le formulaire d'information des patients, les plus fréquentes sont l'insuffisance du nombre de patients recrutés ou encore la survenue d'un événement indésirable. Conformément aux Bonnes Pratiques ICH, les patients doivent être informés immédiatement de cette fin anticipée et, toujours selon le texte, l'investigateur ou le site sont tenus d'assurer un suivi médical adapté du patient même après sa sortie de l'étude. Dans d'autres cas, alors même que l'étude n'est pas remise en cause et qu'elle se poursuit, un patient peut choisir de s'en retirer volontairement. Cette liberté, qui est explicitement prévue dans les Bonnes Pratiques Communautaires Européennes, est laissée à tout participant et l'exercice de ce droit n'est pas subordonné à aucune justification particulière. Il figure en principale dans les formulaires d'information des patients. Un cas plus particulier peut amener à se poser la question de la fin anticipée de l'essai, lorsqu'elle est seulement prévue pour certains patients, en raison d'un trop grand nombre de patients déjà recrutés. Il se peut en effet que le recrutement soit réalisé dans un laps de temps très court, ce qui ne permet pas au promoteur de réagir à temps pour cesser les recrutements. L'expérience montre qu'une telle hypothèse est rarement mentionnée dans les formulaires d'information des patients. La particularité est que l'étude, en elle-même, n'est ni suspendue ni terminée et qu'une telle situation n'est pas prévue par les textes. Le risque, dans ce cadre, est que le promoteur se voie reprocher une exclusion de certains patients dans un but de modifier de façon plus favorable les résultats de l'étude. Certains considèrent qu'une telle exclusion serait refusée par de nombreux Comités d'éthique en Europe de l'Ouest au motif que l'étude présenterait alors un risque de biais méthodologique pouvant fragiliser in fine sa légitimité scientifique. En revanche, la position des Comités d'éthique dans les nouveaux États Membres serait moins catégorique. Si une telle option, devait être prise par le promoteur, il conviendrait qu'il puisse démontrer l'objectivité du critère de sélection des patients à exclure, comme par exemple les inclusions postérieures à la date où la cohorte initialement définie par le protocole était complète.